Sugar Crush: Metabolism-Induced Sinusoidal Endothelial Cell Defenestration as Critical Determinant of Fatty Liver Disease Progression

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the major clinical challenges of the 21st century. For decades research focused on hepatocytes, but failed to unravel the mechanisms behind disease progression, while largely overlooking the role of the endothelial cell of the liver, the LSEC. LSECs, which form the walls of the hepatic sinusoids, contain small pores, or fenestrations, which facilitate the transfer of substrates between blood and hepatocytes. A ubiquitous clinical observation in the progression of NAFLD is the loss of fenestrations, which importantly precedes the onset of fibrosis, collagen "scar" tissue that is eliminated primarily by LSECs. The mechanisms responsible for LSEC defenestration in NAFLD progression have yet to be described. 

We aim to investigate the metabolism-based molecular mechanisms underlying changes in LSEC morphology and function during initiation and progression of NAFLD, using animal models and human clinical samples. 

The main challenge is the need to independently manipulate and probe metabolic pathway utilization and morphological and functional changes in these cells. To overcome this challenge, the project will combine multidisciplinary approaches in cellular biology, genetics, and physics, and the expertise of a research team composed of top-of-the-field local, national and international collaborators. 

The project is anticipated to make a tremendous scientific impact, and have the potential for clinical ramifications.

Project period: 2018 - 2022

Funding: Norwegian Research Council (NRC)

Project leader: Cristina Ionica Øie 

https://www.forskningsradet.no/prosjektbanken/#/project/NFR/275241

In Norwegian:

Opphopning av unormalt mye fettvev i leveren, som ikke skyldes alkohol-forbruk, kalles "ikke-alkoholisk fettleversykdom" (på engelsk Non-Alcoholic Fatty Liver Disease - NAFLD). Tilstanden, som kan gi progressiv leversykdom, kreft, og leversvikt, rammer 1 av 3 personer på verdensbasis. NAFLD er derfor en av de største kliniske utfordringer i det 21. århundre. Til tross for årtier med forskning er årsak og utvikling av sykdommen fortsatt ukjent. Hittil har forskningen hovedsakelig fokusert på hepatocyttene, som utgjør de fleste og mest funksjonelt aktive cellene i leveren. Hepatocyttene er imidlertid lokalisert bak veggen til kapillærene, som utgjøres av de sinusoidale leverendotelcellene (LSEC). LSEC kontrollerer overføringen av molekyler mellom blodet og hepatocyttene. Det er interessant å merke seg at progresjonen av NAFLD går parallelt med endringer i LSECs form og funksjon, hvilket hittil ikke har vært undersøkt. Prosjektet har til hensikt å undersøke de molekylære stoffskifte-mekanismer som ligger til grunn for endringer i form og funksjon av LSEC som karaktersiserer initiering og progresjon av NAFLD. Den økte forståelse av LSECs rolle i NAFLDs progresjon som er målet for det her omsøkte prosjekt, kan positivt endre vår mulighet til å behandle denne sykdommen ved hjelp av nye terapeutiske regimer. I prosjektet blir benyttet dyremodeller og kliniske pasientprøver, samt kombinerte tverrfaglige tilnærminger og metodikk innen cellebiologi, genetikk og fysikk, samt et forskerteam av nasjonale og internasjonale toppforskere. Siden oppstart av dette prosjektet har vi foreløpige indikasjoner på at det metabolske fingeravtrykk av LSECs endrer seg som svar på stoffskifte-molekyler involvert i NAFLD.